淺談固體制劑生產(chǎn)偏差的管理

導(dǎo)讀：

固體制劑在生產(chǎn)過程中由于物料的變更、生產(chǎn)工藝的漂移、設(shè)備的損耗、工藝參數(shù)的變更、操作環(huán)境（溫濕度、壓差等）的變化、操作人員的更替等不可抗因素的影響，不可避免地會(huì)出現(xiàn)偏差情況。因此，在固體制劑生產(chǎn)過程中，必須正確地認(rèn)知偏差，針對(duì)偏差形成原因制定并實(shí)施糾正預(yù)防措施，以持續(xù)發(fā)展的視角來管理偏差，建立健全偏差管理系統(tǒng)，以便及時(shí)、有效、合理地處理生產(chǎn)工藝過程中不可避免的偏差，從而能在保證連續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量始終如一的產(chǎn)品的同時(shí)避免偏差的再次發(fā)生。

1、偏差及偏差管理的概念

根據(jù)ICH的定義，偏差（Deviation)是指對(duì)批準(zhǔn)指令（生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等）或規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的任何偏離。根據(jù)偏差對(duì)藥品質(zhì)量影響程度的大小，可將偏差分為:次要偏差、主要偏差、重大偏差。次要偏差屬細(xì)小的對(duì)法規(guī)或程序的偏離，不足以影響產(chǎn)品質(zhì)量，無需進(jìn)行深人的調(diào)查，但必須立即采取糾正措施，并立即記錄在批生產(chǎn)記錄或其他GMP受控文件中;主要偏差屬較重大的偏差，可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生實(shí)際或潛在的影響，必須進(jìn)行深人的調(diào)查，查明原因，采取糾正措施進(jìn)行整改;重大偏差可能對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性或有效性產(chǎn)生嚴(yán)重的后果，或可能導(dǎo)致產(chǎn)品的報(bào)廢，因此應(yīng)當(dāng)考慮是否需要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行了額外的檢驗(yàn)以及對(duì)產(chǎn)品有效期的影響，必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)涉及重大偏差的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。偏差管理（DeviationManagement)是指對(duì)生產(chǎn)或檢驗(yàn)過程中出現(xiàn)的或懷疑存在的可能會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差的處理程序。

2、固體制劑生產(chǎn)偏差的范圍

在固體制劑生產(chǎn)中可能發(fā)現(xiàn)偏差的部門包括生產(chǎn)操作、物料管理、設(shè)施和設(shè)備管理、實(shí)驗(yàn)室控制、質(zhì)量管理、驗(yàn)證管理、員工培訓(xùn)等部門?？赡艹霈F(xiàn)的偏差有：因原料藥、藥材飲片、輔料、起始物料、中間體、中間產(chǎn)品、成品的投料而出現(xiàn)的偏差；應(yīng)溫度、壓力、壓差、濕度、塵埃粒子、送風(fēng)次數(shù)、真空度、時(shí)間、收率、質(zhì)量等參數(shù)限度超出范圍而引起的偏差;因操作人員沒有按照SOP執(zhí)行而引起的偏差；因設(shè)備或公用設(shè)施出錯(cuò)而引起的偏差;因設(shè)備校驗(yàn)出現(xiàn)問題而引起的偏差;因生產(chǎn)記錄填寫不完整，不規(guī)范而引起的偏差；因生產(chǎn)SOP需要臨時(shí)變更而引起的偏差;因臨時(shí)變更設(shè)備而引起的偏差；因外來因素污染中間體或原料藥而引起的偏差;因標(biāo)簽發(fā)放、使用、剩余、銷毀數(shù)檢測(cè)過程異常發(fā)生的偏差;以及其他與要求的偏離而出現(xiàn)的偏差等。

3、固體制劑生產(chǎn)偏差的處理程序

發(fā)現(xiàn)偏差后，及時(shí)記錄偏差并反饋給部門負(fù)責(zé)人，部門負(fù)責(zé)人對(duì)偏差進(jìn)行分析，屬于非關(guān)鍵偏差的，進(jìn)行偏差記錄和評(píng)估，與批記錄一起歸檔審核。屬于關(guān)鍵偏差的，組織相關(guān)人員進(jìn)行偏差調(diào)查、評(píng)估，提出偏差處理建議和預(yù)防措施，并監(jiān)督現(xiàn)場(chǎng)操作人員進(jìn)行偏差處理，填寫偏差記錄表，形成偏差調(diào)查處理報(bào)告，質(zhì)量部負(fù)責(zé)人對(duì)偏差報(bào)告審批之后，與批記錄一起歸檔。必要時(shí)關(guān)鍵偏差需進(jìn)行驗(yàn)證，對(duì)工藝進(jìn)行變更，并對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)，避免偏差重復(fù)出現(xiàn)。偏差處理流程（見圖1)。

3.1偏差的應(yīng)急處理偏差出現(xiàn)時(shí)主管部門應(yīng)根據(jù)具體事件在20min內(nèi)確定應(yīng)急處理措施，最大限度控制產(chǎn)品的安全風(fēng)險(xiǎn)，保證偏差得到及時(shí)的控制。

3.2偏差記錄發(fā)現(xiàn)任何偏差的員工應(yīng)當(dāng)及時(shí)填寫匯報(bào)主管并填寫ZLAD0901700《偏差記錄表》，描述偏差的具體情況:包括偏差發(fā)生的時(shí)間、地點(diǎn)、標(biāo)準(zhǔn)要求、實(shí)際發(fā)生現(xiàn)象，并將表交給部門主管，主管報(bào)告部門經(jīng)理及QA并保證在一天內(nèi)報(bào)告質(zhì)量部負(fù)責(zé)人。部門經(jīng)理質(zhì)量負(fù)責(zé)人將偏差進(jìn)行分類，如果是關(guān)鍵工藝參數(shù)，對(duì)原料藥、藥材飲片、起始物料、中間體、中間產(chǎn)品、成品、原料藥質(zhì)量有影響，對(duì)生產(chǎn)安全有重大影響，對(duì)環(huán)境有重大影響，或其他認(rèn)為關(guān)鍵的影響，則確定重大偏差，其他為次要偏差。

3.3偏差的調(diào)查與識(shí)別重大偏差和要求調(diào)查的次要偏差應(yīng)當(dāng)由偏差發(fā)生部門和質(zhì)量部門聯(lián)合調(diào)查。調(diào)查的過程隨偏差的類別而異，可按下列部分或全部項(xiàng)目（但不限于此）進(jìn)行調(diào)查:了解操作者對(duì)SOP的知曉熟練程序;檢查SOP或空白記錄描述的清晰度和準(zhǔn)確度；查閱必要的操作記錄，（如，原料分析，中間控制記錄，中間體和成品的生產(chǎn)批記錄等）；查閱有關(guān)設(shè)備的校驗(yàn)及預(yù)防維修保養(yǎng)記錄;查閱廠房設(shè)施或其他公用系統(tǒng)的驗(yàn)證及日常測(cè)試信息;查閱供應(yīng)商的信息；做外加的測(cè)試原料、中間體或成品等;查閱內(nèi)部的自檢報(bào)告;檢查其他相關(guān)資料。在對(duì)調(diào)查做結(jié)論時(shí)，質(zhì)量部門需明確四點(diǎn):一是偏差的起因以及糾正和預(yù)防措施巳確定;二是對(duì)原料藥、中間體、中間產(chǎn)品、成品的影響巳經(jīng)確定;三是偏差記錄表巳完成；四是糾正和預(yù)防措施的方案巳經(jīng)批準(zhǔn)，四點(diǎn)具備之后調(diào)查才能作結(jié)論。

3.4偏差報(bào)告起草批準(zhǔn)和歸檔偏差報(bào)告包括:《偏差記錄表》、《偏差調(diào)查表》，質(zhì)量部應(yīng)審核和評(píng)估偏差活動(dòng)以及糾正和預(yù)防措施，在完成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并確定了所有的變更、預(yù)防措施有效之后，質(zhì)量部批準(zhǔn)偏差報(bào)告。涉及變更控制及驗(yàn)證的，QA應(yīng)跟蹤變更情況。偏差報(bào)告和有關(guān)文件應(yīng)當(dāng)連同偏差記錄表，偏差調(diào)查表保存在質(zhì)量部門，以便統(tǒng)計(jì)、分析和改進(jìn)，偏差記錄表的編號(hào)要記錄在發(fā)生偏差的批生產(chǎn)記錄中。

4、小結(jié)

藥品的質(zhì)量是企業(yè)的生命，偏差管理是一種發(fā)現(xiàn)問題，分析問題、解決問題保證產(chǎn)品質(zhì)量的有效手段，貫穿于固體制劑生產(chǎn)的全過程，是質(zhì)量保證體系的重要組成部分。在固體制劑生產(chǎn)過程中，應(yīng)正確地正視偏差，及時(shí)調(diào)查分析、正確處理偏差，規(guī)避潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，更好地實(shí)現(xiàn)工藝的控制，真正地對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)責(zé)，對(duì)人民的健康負(fù)責(zé)。